Función de las proteínas de Fanconi

Aunque la función de las proteínas AF no se conoce con exactitud, sí se sabe que estas proteínas cooperan en una ruta muy importante de respuesta al daño en el ADN, conocida como ruta AF/BRCA2. Esta función es la que hace que las células deficientes en cualquiera de las proteínas AF sean sensibles a agentes que producen daño en el DNA.


De las trece proteínas de Fanconi que se conocen; 8 de ellas (A, B, C, E, F, G, L y M) actúan formando un primer complejo nuclear de Fanconi (Complejo AF-I). La formación de este complejo, así como la presencia de la proteína FANCI, es esencial para que se active la ruta de Fanconi a través de la monoubiquitinación de FANCD2 en su lisina 561. De esta manera, FANCD2 y FANCI se asocian formando un segundo complejo (Complejo AF-II).
Las proteínas que forman el complejo FA-I se encuentran también interaccionando con otras proteínas que no han sido englobadas dentro de la ruta AF/BRCA, pero que son responsables de otros síndromes de inestabilidad cromosómica similares a AF. Entre estas proteínas se encuentran: ATR (su ausencia provoca el síndrome de Seckel), NBS1 (asociado al síndrome de Nijmegen) o BLM (asociado síndrome de Bloom). La interacción de estas proteínas con proteínas del complejo AF-I parece ser necesaria para que exista una resistencia celular a diferentes agentes genotóxicos. Así, ATR también es necesaria para que se produzca la monoubiquitinación de FANCD2.

Como resultado de su monoubiquitinación, FANCD2 se activa y es capaz de unirse en la cromatina con otras proteínas tales como FANCJ/BRIP1, FANCD1/BRCA2, FANCN/PALB2, RAD51 y BRCA1 (Complejo AF-III), que intervienen sobre la reparación del DNA. Estas proteínas colocalizan unas con otras en zonas del DNA en donde se han producido las lesiones a reparar, formando grandes cúmulos proteicos conocidos como focos o foci nucleares.

La monoubiquitinación de FANCD2 es a su vez regulada negativamente por una enzima que desubiquitina FANCD2, denominada USP1. Esta enzima se une directamente a FANCD2, inactivando FANCD2 tras la fase S o tras la reparación del daño del DNA.

FIGURA 1. ESQUEMA DE LA RUTA DE ANEMIA DE FANCONI/BRCA MOSTRANDO LAS INTERACCIONES DE LAS DIFERENTES PROTEÍNAS DE AF/BRCA