Perspectivas de la terapia génica para el tratamiento de la anemia Fanconi

Durante los pasados 10 años se ha producido un avance espectacular en el tratamiento genético de enfermedades hereditarias de la sangre. Entre las enfermedades hereditarias tratadas mediante terapia génica cabe destacar la inmunodeficiencia severa X1-SCID, la inmunodeficiencia ADA y la granulomatosis crónica. En todas estas enfermedades la terapia génica ha demostrado beneficios clínicos incuestionables [5, 8]. En una de estas patología, no obstante, tres pacientes desarrollaron un síndrome linfoproliferativo [9, 10]. Para evitar los efectos adversos de los vectores previamente utilizados se han desarrollado nuevos vectores, denominados vectores lentivirales, para su aplicación terapéutica. A diferencia de los vectores retrovirales los vectores lentivirales se integran a lo largo de todo el gen y no preferentemente en la región promotora, reduciendo así su capacidad de transactivar genes y, por lo tanto, de inducir procesos de malignización.

En la actualidad la terapia génica se contempla también como una nueva posibilidad para el tratamiento de los pacientes de AF. El objetivo de la terapia génica de la AF es el de introducir en las células del paciente una copia correcta del gen mutado, responsable de la enfermedad del paciente. Dado que el problema hematológico es generalmente el de mayor relevancia en estos pacientes, la diana ideal de la terapia génica es la población de células madre hematopoyéticas. Sin embargo, es importante destacar que la corrección del problema hematológico no supone la corrección de las patologías que puedan presentar estos pacientes en otros tejidos, tales como la aparición de tumores sólidos.

Varios son los factores que hacen de AF una candidata para ser tratada mediante protocolos de terapia génica. En primer lugar, es una enfermedad autosómica recesiva. Por ello, la introducción de una única copia del gen afectado puede potencialmente revertir la enfermedad. En segundo lugar, en virtud de los estudios actualmente realizados, la expresión de los genes FANC no exige una regulación muy controlada de los mismos, lo cual facilita aspectos prácticos relacionados con los vectores de transferencia génica. Por último, según observaciones realizadas en modelos experimentales y también en pacientes, células AF que de manera natural o artificial comienzan a expresar el gen FANC correcto, desarrollan una ventaja proliferativa respecto al resto de las células defectivas [11, 12].

Durante los pasados 5 años, dos ensayos clínicos de terapia génica de pacientes AF se llevaron a cabo en Estados Unidos. Aunque en estos protocolos se consiguió introducir el gen terapéutico en las células de los pacientes con alta eficacia, hasta ahora no se ha conseguido demostrar eficacia clínica en AF, por lo que estos ensayos están siendo optimizados tanto en EEUU como en Europa.

La Red Española de Investigación Cooperativa en Anemia de Fanconi (REICAF), en colaboración con otros colegas europeos y estadounidenses, está desarrollando nuevos métodos de corrección de las células hematopoyéticas de pacientes AF con potenciales ventajas respecto a los previamente descritos [13], utilizando ahora vectores lentivirales optimizados. De acuerdo a estos procedimientos, el tiempo de cultivo y la manipulación de las células del paciente se reduce enormemente, optimizando el estado en que estarían las células en el momento de la infusión en el paciente (Figura 3).

FIGURA 3. PROTOCOLO PROPUESTO PARA EL TRATAMIENTO MEDIANTE TERAPIA GÉNICA DE LOS PACIENTES CON ANEMIA DE FANCONI